Az agy bels� kannabinoidrendszer�nek vizsg�lat�val a kutat�k az elm�lt �vekben az agy egy teljesen �jszer� bels� kommunik�ci�s rendszer�t kezdt�k felt�rni. Ha siker�lne ezt a rendszert meg�rteni, akkor sz�mos orvosi probl�m�t siker�lne megoldani, olyan gy�gyszereket lehetne kifejleszteni, amelyek szelekt�ven hatnak, vagyis nem j�rn�nak olyan nem k�v�natos mell�khat�sokkal, mint az orvosi c�lra haszn�lt marihu�na vagy a THC-tartalm� gy�gyszerek.

A kutat�s f�bb �llom�sai

Raphael Mechoulam izraeli tud�s 1964-ben azonos�totta az indiai kenderben tal�lhat� t�bb mint 60 alkoloida k�z�l a delta-9-tetrahidrocannabinolt (THC), amely a marihu�na szinte valamennyi ismert hat�s��rt felel�s.

Az agyban tal�lhat� kannabinoidreceptorokat a kilencvenes �vek elej�n fedezt�k fel. Egyik fajt�juk, a CB1 f�leg a k�zponti idegrendszerben, a m�sik, a CB2 az immunrendszer elemeiben tal�lhat�. (A receptorok a sejtmembr�nba �gyazott feh�rj�k, melyek megv�ltoztatj�k a sejt m�k�d�s�t, amikor hozz�juk ill� molekul�k kapcsol�dnak hozz�juk. Egyes receptorok hidrofil csatorn�kkal rendelkeznek, melyek lehet�v� teszik, hogy ionok l�pjenek a sejtbe vagy l�pjenek ki a sejtb�l. M�sik fajt�juk az �n. G-feh�rje-kapcsolt receptorok, melyek a sejtben k�l�nf�le, gyakran az ioncsatorn�kban v�ltoz�s el�id�z� biok�miai jelz�seket ind�tanak el.)

A tov�bbi kutat�sok meg�llap�tott�k, hogy a CB1 az egyik leggyakoribb G-feh�rje-kapcsolt receptor az agyban. Legnagyobb s�r�s�gben az agyk�regben, a hippocampusban, a hipotalamuszban, az agyt�rzsi magvakban, a kisagyban, a gerincagyban �s az amygdal�ban fordulnak el�. Ez magyar�zza a marihu�na sokf�le hat�s�t. Pszichoakt�v hat�sa az agyk�regre gyakorolt hat�s�b�l sz�rmazik. Rontja a tanul�st �s eml�kez�st, mivel beavatkozik a hippocampusban, melynek feladata az eml�knyomok kialak�t�sa �s meger�s�t�se. A kisagyra �s a gerincagyra hatva cs�kkenti a f�jdalmat �s a h�nyingert. A hipotalamusz pedig az �tv�gy�rt, az amygdala pedig az �rzelmi reakci�k�rt felel�s.

A CB1-receptorok pontos elhelyezked�s�nek meg�llap�t�sa magyar tudom�nyos eredm�ny. Freund Tam�s, a Magyar Tudom�nyos Akad�mia K�s�rleti Orvostudom�nyi Kutat�int�zet�nek profeszora az amerikai Kenneth P. Mackie-vel k�z�sen felt�rta, hogy a kannabinoidreceptorok csak bizonyos idegsejteken �s nagyon specifikus poz�ci�ban tal�lhat�k meg. M�gpedig azokon a g�tl� idegsejteken, amelyek gamma-aminovajsavat (GABA) bocs�tanak ki; ez az agy f� g�tl� inger�let�tviv� anyaga, mely megmondja a fogad� neuronoknak, hogy ne s�ljenek ki. Tov�bb� a CB1-receptorok a szinapszisok, az idegsejtek k�z�tti kapcsol�d�si pontok k�zel�ben tal�lhat�k.

Huszonnyolc �vvel a THC azonos�t�sa ut�n Mechoulam felfedezett egy kis zs�rsavmolekul�t, mely a CB1 receptorhoz kapcsol�dik, �s olyan hat�st gyakorol, mint a THC. A kutat� a szanszkrit "boldogs�g" ut�n elnevezte anandamide-nek. Daniele Piomelli �s Nephi Stella pedig felfedezett egy hasonl�an viselked� molekul�t, mely a kev�sb� k�lt�i 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) nevet kapta. Ezt a k�t molekul�t nevezik az agy bels� kannabinoidjainak. (A kutat�k a k�zelm�ltban tal�lhatak m�s endokannabinoidokat is, szerep�k azonban m�g bizonytalan.)

A k�t receptor �s endokannabinoid az idegsejtek k�z�tti kommunik�ci�s rendszer r�sze, a marihu�na hat�anyaga pedig v�letlen�l �ppen el�gg� hasonl�t az endokannabinoidokra, hogy aktiv�lja a kannabinoidreceptorokat.

�jfajta jelz�rendszer

Elt�r�en a hagyom�nyos inger�let�tviv� anyagokt�l, melyek v�zben old�dnak, az endokannabinoidok zs�rok, �s nem kis h�lyagokban t�rol�dnak, hanem a sejth�rtya membr�nj�nak anyag�b�l szintetiz�l�dnak, amikor az idegsejten bel�li k�lciumszint emelkedik vagy amikor bizonyos G-feh�rje-kapcsolt receptorok aktiv�l�dnak.

Az agyban j�tszott szerep�k sok�ig rejt�ly volt. A kilencvenes �vek elej�n azonban t�bb kutat� is szokatlan dolgra figyelt fel. A Scientific Americanben megjelent cikk [1] egyik szerz�je, Bradley N. Alger p�ld�ul a hippocampus piramissejtjeit (m�s n�ven serkent�sejtjeit) tanulm�nyozva azt vette �szre, hogy amikor a sejteken bel�li k�lciumszint r�vid id�re megemelkedik, akkor az �n. g�tl�sejtt�l GABA form�j�ban �rkez� tilt� jelz�s cs�kken.

Ez v�ratlan megfigyel�s volt, mert azt mutatta, hogy a fogad� sejt valahogyan befoly�solja a k�ld� sejtet. Addig mindenki azt gondolta, hogy az �rett agyban a jelz�sek a szinapszisokon kereszt�l kiz�r�lag egy ir�nyba terjednek: a preszinaptikus (a szinapszis el�tti) sejtt�l a posztszinaptikus sejt fel�.

�gy t�nt, a kutat�k az idegsejtek k�z�tti kommunik�ci�s egy teljesen �j t�pus�t fedezt�k fel, �s a jelens�gnek a "depolariz�ci� induk�lta g�tl�scs�kkent�s" (DSI) nevet adt�k. Ahhoz, hogy ilyen g�tl�scs�kken�s bek�vetkezzen, a posztszinaptikus sejtt�l valamilyen ismeretlen �zen�anyagnak kell a preszinaptikus, GABA-kibocs�t� g�tl�sejthez mennie, �s valahogy meg kell akad�lyoznia a g�tl� inger�let�tviv� anyag felszabadul�s�t.

T�bb �ves pr�b�lkoz�s ut�n 2001-ben t�bb kutat�csoport p�rhuzamosan igazolta, hogy a rejt�lyes anyag a 2-AG nev� endokannabinoid. Ha a szinapszis el�tti sejten blokkolj�k a kannabinoidreceptorokat, akkor nem j�n l�tre a DSI jelens�ge, ha viszont aktiv�lj�k, akkor l�trej�n. Ez a magyar�zata annak, hogy a CB1 receptorok a g�tl� inger�let�tviv� anyagot (GABA) felszabad�t� preszinaptikus sejten helyezkednek el; az a feladatuk, hogy detekt�lj�k �s fogadj�k a posztszinaptikus sejt membr�nj�b�l kil�p� endokannabinoidokat.

A tanul�shoz �s a felejt�shez is kell

A DSI a tov�bbi kutat�sok sor�n fontos agyi tev�kenys�gnek bizonyult. Az id�leges g�tl�scs�kkent�s hat�s�ra javul a tanul�s egyik, hossz� t�v� poteci�ci�nak nevezett form�ja, melyet a hippocampus v�gez a szinaptikus kapcsolatok meger�s�t�s�vel �s elt�rol�s�val. Mivel ez gyakran kisebb neurocsoportokat foglal mag�ban, az endokannabinoidok j�l megfelelnek a feladatnak. Mivel zs�rban old�d� molekul�k, nem jutnak messzire az agy vizes, sejten k�v�li k�rnyezet�ben, �s gyors lebont� mechanizmusok biztos�tj�k, hogy meghat�rozott ter�leten �s korl�tozott ideig hassanak. Mivel a DSI r�vid id�tartam� lok�lis hat�s, lehet�v� teszi, hogy az adott id�pontban k�l�n�sen akt�v idegsejtek id�legesen elszakadjanak g�tl� inger�let�tviv� anyagot kibocs�t� k�rnyezet�kt�l �s �gy hat�konyan inform�ci�t k�doljanak.

Kutat�sok kezd�dtek az endokannabinoidok idegsejti �s viselked�si, pszichol�giai hat�sai k�z�tti kapcsolat pontos felt�r�s�ra is. A szorong�st vizsg�lva a kutat�k egy k�s�rlet sor�n egy hang lej�tsz�sa ut�n enyhe �ram�t�st m�rtek a k�s�rleti �llatok l�b�ra. Az egerek hamar megtanult�k, hogy a hang ut�n el�re f�ljenek az �ram�t�st�l. Ha viszont ezt k�vet�en a hangot t�bbsz�r lej�tszott�k �gy, hogy nem k�vette �ram�t�s, megsz�nt a f�lelem.

2003-ban Giovanni Marsicano munkat�rsaival bebizony�totta, hogy a kannabinoidreceptorokkal nem rendelkez� egerek k�nnyed�n megtanulj�k a hang �s az �ram�t�s t�rs�t�s�t, de CB1-receptorokkal rendelkez� t�rsaikt�l elt�r�en, nem sz�nik meg f�lelm�k, amikor a hanggal m�r nem j�r egy�tt �ram�t�s. Ezek az eredm�nyek azt mutatj�k, hogy a bels� kannabinoidok fontos szerepet j�tszanak abban, hogy megsz�nj�n az a f�lelem �s szorong�s, melyet a kellemetlen m�ltbeli esem�nyek eml�ke v�lt ki benn�nk.

Az agy bels� kannabinoidrendszer�nek m�k�d�s�t m�g t�volr�l sem siker�lt felt�rni, de az eddigi eredm�nyek is hozz�j�rulhatnak �jfajta gy�gyszerek kialak�t�s�hoz. A jelenleg forgalomban l�v� THC-tartalm� gy�gyszereknek az a nagy h�tul�t�j�k, hogy nem specifikusan hatnak, hanem mindenhol, ahol tal�lnak kannabinoidreceptort. Ezt a probl�m�t az agy bels� kannabinoidjainak felhaszn�l�s�val lehetne megker�lni. Vil�gszerte folynak p�ld�ul kutat�sok olyan szorong�scs�kkent� gy�gyszer kifejleszt�s�re, mely lelass�tan� a bels� kannabinoidok lebont�s�t v�gz� enzimek m�k�d�s�t, �gy a szorong�scs�kkent� hat�s tov�bb �rv�nyes�lne. (Magyarorsz�gon Freund Tam�s a Richter Gy�gyszergy�rral k�z�sen dolgozik ilyen anyag el��ll�t�s�n.)